CC BY
458
DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-6-154-159
Эндотелиальная функция в норме и при патологии
Н.А. ПИЗОВ1, А.В. ПИЗОВ2, О.А. СКАЧКОВА1, Н.В. ПИЗОВА1
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации: 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»: 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Республиканская, д. 108/1
Информация об авторах: Пизов Александр Витальевич - к.б.н., доцент, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Пизов Николай Александрович - аспирант кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования
«Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Скачкова Ольга Александровна - аспирант кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Пизова Наталия Вячеславовна - д.м.н., профессор, кафедра нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; тел.: +7 (4852) 45-81-95; e-mail: [email protected]
В статье представлены данные о состоянии эндотелиальной функции в норме и при различных заболеваниях и состояниях. Описаны основные функции эндотелия в модуляции тонуса сосудов, атромбогенности и тромбогенности сосудистой стенки, регуляции адгезии сосудистой стенки, регуляции роста сосудов. Освещены основные причины, приводящие к формированию эндотелиальной дисфункции, и механизмы, лежащие в ее основе. Приведены данные многочисленных исследований по оценке функции эндотелия при различных заболеваниях. Представлены основные методы медикаментозной и немедикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции.
РЕЗЮМЕ
Ключевые слова: функции эндотелия, эндотелиальная дисфункция, хронические заболевания
Для цитирования: Пизов Н.А., Пизов А.В., Скачкова О.А., Пизова Н.В. Эндотелиальная функция в норме и при патологии. Медицинский совет. 2019; 6: 154-159. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-6-154-159.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Endothelial function in normal and pathological conditions
Nikolai A. PIZOV1, Alexander V. PIZOV2, Olga A. SKACHKOVA1, Natalia V. PIZOVA1
1 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Yaroslavl State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation: 150000, Russia, Yaroslavl, 5, Revolutsionnaya St.
2 Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Yaroslavl State Pedagogical University named after K.D. Ushinskiy»: 150000, Russia, Yaroslavl, Respublikanskaya St., 108/1
Author credentials:
Pizov Alexander Vitalievich - Candidate of Biological Sciences, Associate Professor, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Yaroslavl State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation Pizov Nikolai Alexandrovich - Postgraduate student of the Department of Nervous Diseases with Medical Genetics and Neurosurgery of the Federal State
Educational Institution of Higher Education «Yaroslavl State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation Skachkova Olga Alexandrovna - Postgraduate student of the Department of Nervous Diseases with Medical Genetics and Neurosurgery of the Federal State Educational Institution of Higher Education «Yaroslavl State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation
Pizova Natalia Vyacheslavovna - Dr. of Sci. (Med), Professor, Department of Nervous Diseases with Medical Genetics and Neurosurgery, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education «Yaroslavl State Medical University», Ministry of Health of the Russian Federation; tel.: +7 (4852) 45-81-95; e-mail: [email protected]
ABSTRACT
The article presents the data on the state of endothelial function in the normally and in various diseases and conditions. The basic functions of endothelium in modulation of vascular tone, atrombogenicity and thrombogenicity of the vascular wall, regulation of vascular wall adhesion, regulation of vascular growth are described. The main causes leading to the formation of endothelial dysfunction and the mechanisms underlying it are highlighted. Numerous studies on the evaluation of endothelial function in various diseases are presented. The basic methods of drug and non-drug correction of endothelial dysfunction are presented.
Keywords: endothelial function, endothelial dysfunction, chronic diseases
For citing: Pizov N.A., Pizov A.V., Skachkova O.A., Pizova N.V. Endothelial function in normal and pathological conditions. Meditsinsky Sovet. 2019; 6: 154-159. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-6-154-159.
Conflict of interest: The authors declare no conflict of interest.
Эндотелий - однослойный пласт плоских клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, а также полостей сердца. До недавнего времени считалось, что главная функция эндотелия - это полировка сосудов изнутри. С 1980-х годов стало ясно, что эндотелий является не только монослоем, который служит физическим барьером между кровью и подлежащей тканью, но также действует как эндокринный орган, способный вырабатывать и выделять различные метаболически активные вещества. Поэтому термином «функция эндотелия» или «эндотели-альная функция» обозначают способность эндотелиоци-тов участвовать в выработке широкого спектра вазоак-тивных веществ. Термин «эндотелиальная дисфункция» был придуман в середине 80-х годов после крупного прорыва, сделанного R.F. Furchgott и J.V. Zawadzki [1]. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (ней-рогуморальных) механизмов. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как «сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями» [2].
Под понятием «эндотелиальная дисфункция» (ЭД) понимается патологическое состояние, в основном характеризуемое дисбалансом между веществами с сосудорасширяющими, антимитогенными и антитромбогенными свойствами (эндотелий-зависимые релаксирующие факторы) [3] и веществами с сосудосуживающими, протром-ботическими и пролиферативными характеристиками (эндотелий-зависимые суживающие факторы) [4]. В конце ХХ века, в 1998 г., R. Furchgott, L. Ignarro и F. Murad получили Нобелевскую премию в области медицины за открытие роли оксида азота NO как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы. Авторами было установлено, что нитроглицерин и сходные лекарства действуют как вазодилататоры в результате преобразования их, с участием эндотелия, в оксид азота NO, который оказывает основное расслабляющее действие на кровеносные сосуды. Кроме того, молекулы NO ингибируют такие ключевые звенья в развитии атеросклероза, как адгезия и агрегация тромбоцитов, адгезия лейкоцитов и миграция, а также пролиферация клеток гладких мышц. С этого времени стало ясно, что основной причиной артериальной гипертензии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) является патология эндотелия [5].
Эндотелий играет важную роль в модуляции тонуса сосудов, синтезируя и высвобождая множество релакси-рующих факторов, в том числе сосудорасширяющих про-стагландинов, NO и фактор гиперполяризации эндотелия (endotheLium-dependent hyperpoLarization, EDH), а также сосудосуживающих факторов [6, 7]. Оксид азота, проста-циклин и фактор гиперполяризации эндотелия являются также потенциальными ингибиторами функции тромбоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов [8, 9]. Также эндотелиоциты синтезируют субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции
сосудистого тонуса, артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга. Эндотелий способен реагировать на механическое воздействие протекающей крови, величину давления крови в просвете сосуда и степень напряжения мышечного слоя сосуда. Клетки эндотелия чувствительны к химическим воздействиям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии циркулирующих клеток крови, развитию тромбоза, оседанию липидных конгломератов. ЭД в основном вызвана снижением производства или действия релаксирующих факторов, вызванных эндотелием, и может стать первым шагом к ССЗ [6].
В зависимости от скорости образования в эндотелии различных факторов (что связано во многом и с их структурой) и по преимущественному направлению выделения этих веществ (внутриклеточная или внеклеточная секреция) вещества эндотелиального происхождения можно разделить на несколько группы [10-14]:
1. Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолатеральном направлении или в кровь: N0, простациклин.
2. Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции: фактор Виллебранда, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена (1:-РЛ). Эти факторы могут попадать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и повреждении.
3. Факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия: эндотелин-1 (ЭТ-1), молекулы межклеточной адгезии (1СЛМ-1), молекулы адгезии сосудистого эндотелия (УСЛМ-1), Е-селектин, ингибитор активатора плазминогена (РЛ1-1).
4. Факторы, синтезируемые и накапливающиеся в эндотелии (1:-РЛ), либо являющиеся мембранными белками-рецепторами эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С).
В настоящее время синтезируемые эндотелиоцитами вещества выполняют целый ряд функций и обеспечивают атромбогенность и тромбогенность сосудистой стенки, регуляцию адгезии сосудистой стенки, регуляцию тонуса сосудов, регуляцию роста сосудов. В осуществлении этих функций эндотелия роль веществ, синтезируемых с участием эндотелиоцитов, не всегда однозначна и однона-правлена (табл.) [15]. Например, эндотелин-1 может играть роль и протромбогенного фактора, и стимулятора роста сосудов. А простациклин (Р6!2) и оксид азота N0 -роль факторов и антитромбоза, и подавления роста и дилатации кровеносных сосудов.
В норме в ответ на различные стимулы клетки эндотелия реагируют усилением синтеза ряда веществ, приводящих к расслаблению гладкомышечных клеток (ГМК) сосудистой стенки. Важнейшим среди этих факторов является N0, обеспечивающий вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии и агрегацию тромбоцитов, оказывающий антипролиферативное, антиапоптиче-ское и антитромботическое действие [16, 17]. В настоя-
• Таблица. Функции эндотелиоцитов
• Table. Functions of endothelial cells
Факторы гемостаза и антитромбоза
Протромбогенные Антитромбогенные
Тромбоцитарный ростовой фактор (PDGF) Ингибитор активатора плазминогена Фактор Виллебранда (VIII фактор свертывания) Ангиотензин-М Эндотелин-1 Оксид азота (NO) Тканевой активатор плазминогена (TPA) Простациклин (PGI2)
Факторы сокращения и расслабления сосудистой стенки
Констрикторы Дилататоры
Эндотелин Ангиотензин-N Тромбоксан (TXA2) Простагландин Н2 Оксид азота (NO) Эндотелин Простациклин (PGI2) Эндотелиновый фактор деполяризации (EDHF)
Факторы, влияющие на рост сосудов
Стимуляторы Ингибиторы
Эндотелин-1 Ангиотензин-N Супероксидные радикалы Оксид азота (NO) Простациклин (PGI2) С-натрийуретический пептид
щее время выявлено, что главной причиной ЭД считается снижение продукции эндотелиального NO [18]. Молекула NO способна стимулировать релаксацию гладкомышечных волокон [19], ингибировать агрегацию тромбоцитов [20], адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам [21] и обеспечивать сохранение функции эндотелиальных клеток-предшественников [22]. Снижение уровня NO нарушает сосудистый гомеостаз, ведет к развитию гипер-тензии [22], появлению атеросклеротических и тромбо-тических изменений в сосудах и связанных с этим неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [23]. Установлено, что нарушение мультипотентной функции эндотелия наблюдается не только у лиц, имеющих традиционные факторы риска ССЗ. Показано, что хронические воспалительные заболевания и иммунные механизмы развития атеросклероза опосредованы рядом общих воспалительных детерминант [24, 25]. По мнению P. Bonetti и соавт. [5], эндотелиальный статус можно рассматривать как «интегральный показатель всех атерогенных и атеропротективных факторов».
В качестве основных причин, приводящих к формированию ЭД, рассматривают АГ, сахарный диабет, возраст, курение, гиперлипидемию, генетические дефекты и ише-мическо-реперфузионные повреждения эндотелия. Механизмы, лежащие в основе ЭД при АГ, могут различаться в зависимости от наличия гиперхолестеринемии. Действительно, у больных с гиперхолестеринемией было обнаружено нарушение активации метаболического пути L-аргинина [26]. Эти традиционные факторы риска ССЗ рассматриваются с позиции дисфункции эндотелия, при которой имеет место сдвиг в сторону уменьшения вазо-дилатации, нарастания провоспалительного состояния и
протромботических свойств эндотелия [27]. При этом ЭД носит системный характер, так как показано, что имеется положительная динамика функции эндотелия в ответ на применение статинов, ингибиторов ангиотензинпревра-щающих ферментов, антиоксидантной терапии и улучшение физической активности пациентов [28-31].
В последние десятилетия проведены многочисленные исследования по оценке функции эндотелия при различных заболеваниях. Опубликовано много экспериментальных и клинических работ, посвященных роли ЭД в возникновении и прогрессировании ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы (атеросклероз, ГБ, ишемиче-ская болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ) и др.) [32-34]. Причем ЭД как сама способствует формированию и прогрессированию патологического процесса, так и основное заболевание нередко усугубляет эндотели-альное повреждение [35]. ЭД является одним из самых ранних маркеров [36] и важных патогенетических звеньев [37] атеросклероза. В настоящее время ЭД рассматривают как основной механизм формирования ГБ и ее осложнений (в том числе атеросклероза) [38, 39]. Эндотелий вовлекается в патологический процесс на наиболее ранних стадиях гипертонической болезни (ГБ) [40]. По данным Л.А. Лапшиной и соавт. [41], уровень ЭТ-1 в плазме крови у пациентов при начальных стадиях ГБ достоверно превышает таковой у здоровых лиц. Одним из проявлений ЭД у больных ГБ является снижение эндо-телийопосредованной дилатации артерий [42].
ЭТ-1 может играть важную роль в процессе дестабилизации атеросклеротической бляшки, что подтверждается результатами исследования больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда (ИМ) [43, 44]. При острой ишемии миокарда уровень ЭТ-1 в системном кровообращении существенно повышается [45], что может привести к существенному снижению коронарного кровотока [46]. Содержание ЭТ-1 в плазме крови является более достоверным показателем, чем содержание нора-дреналина [47]. У пациентов с острым ИМ уровень ЭТ-1 является предиктором тяжести течения заболевания [48]. Даже при неосложненном течении ИМ концентрация ЭТ-1 уже в первые сутки заболевания значительно повышается и сохраняется на этом уровне до конца острого периода [49].
На наличие ЭД у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), развившейся вследствие ГБ и ИБС, указывают ряд авторов [50, 51]. По данным Н.В. Карсанова [52], содержание ЭТ-1 у больных ИБС и мерцательной аритмией нарастает по мере прогрессиро-вания ХСН. При сравнении уровней ЭТ-1 в плазме крови пациентов с ХСН разной этиологии наибольшие его значения были зарегистрированы в группе пациентов с ИБС + хроническое обструктивное заболевание легких, у которых отмечена положительная корреляция уровней эндотелина с давлением в легочной артерии [53].
Наличие ЭД отмечается и у лиц молодого возраста с ССЗ. Так, В.Г. Панасенко с соавт. у 137 пациентов с ишеми-ческой болезнью сердца молодого возраста выявили нарушения баланса вазодиллятаторов/вазоконстрикторов,
продуцируемых локально эндотелием, и показали, что у пациентов в возрасте от 32 до 40 лет наблюдалось достоверно значимое увеличение гомоцистеина. Авторами было отмечено, что выраженность дисфункции эндотелия находилась в тесной корреляции с данным показателем [54].
В другом исследовании В.В. Машин с соавт. [55] обследовали 229 больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, включая хронические формы цереброваску-лярных заболеваний (ЦВЗ), преимущественно в виде дис-циркуляторной энцефалопатии (ДЭ). Из них у 113 (49%) больных была диагностирована АГ, у 74 (32%) было выявлено сочетание АГ и ИБС (постинфарктный кардиосклероз и/или стабильная стенокардия напряжения) и у 42 (18%) -сочетание АГ со стенозом устья аорты (ревматического либо дегенеративного характера). Средний возраст больных составил 50,3 ± 13,2 года. При сочетании АГ и ИБС отмечается наиболее отчетливое снижение функционального сосудистого резерва головного мозга и эндотелиаль-ной функции, что можно объяснить негативным взаимоуси-ливающим влиянием гипертонических и атеросклеротиче-ских изменений. При обследовании больных, страдающих АГ в сочетании с ИБС или приобретенными пороками сердца, следует учитывать высокую вероятность существования хронических сосудистых церебральных расстройств на фоне усугубления нарушений эндотелиальной функции и реактивности мозговых артерий.
Нарушение функции эндотелия может иметь немаловажное значение также и в механизмах формирования острого ишемического повреждения головного мозга [56]. По мнению J. Vita, J. Keaney [57], повышение плазменной концентрации ЭТ-1 является маркером острого церебрального инфаркта. Также происходят изменения уровня ЭТ-1 у больных с кардиоэмболическим инсультом на фоне сопутствующей хронической недостаточности кровообращения [58].
Таким образом, в настоящее время в литературе можно найти сообщения о том, что нарушения функционального состояния эндотелия могут иметь место не только при АГ [59]; ХСН [36, 60]; ИБС [61, 62]; цереброваску-лярной патологии [63], но и при очень широком круге заболеваний и состояний: бронхиальной астме и других хронических заболеваниях легких [64]; гиперхолестери-
немии на фоне атеросклероза, метаболического синдрома [65, 66]; сахарном диабете [67]; заболеваниях почек [68] и печени [69]; ревматоидных заболеваниях [70]; остеоартрозе [71]; гипоэстрогенных состояниях [72]; злоупотреблении курением [73]; в пожилом возрасте [74]. А непосредственными причинными факторами, способствующими формированию дисфункции эндотелия, в зависимости от характера основного заболевания могут выступать [75, 76]:
■ гемодинамические нарушения (пристеночное напряжение сдвига, неритмичное воздействие пульсовой волны);
■ хроническая гипоксия;
■ свободно-радикальное повреждение;
■ дислипопротеидемии;
■ гипергомоцистеинемия;
■ эндогенные и экзогенные интоксикации.
Методы коррекции ЭД могут быть разделены на две группы [77, 78]:
1) устранение агрессивных для эндотелия факторов (гиперлипидемии, гипергликемии, инсулинорезистент-ности, постменопаузальных гормональных изменений у женщин, высокого артериального давления, курения, малоподвижного образа жизни, ожирения) и, таким образом, модификации и уменьшения оксидативного стресса;
2) нормализация синтеза эндотелиального N0.
К настоящему времени наиболее полно изучено влияние на функциональное состояние эндотелия препаратов статинов, которые хорошо себя зарекомендовали в комплексном лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний [61], профилактике церебральных инсультов [79] и осложнений сахарного диабета II типа [80]. Помимо статинов, в той или иной мере выраженный корригирующий эффект на нарушенную функцию эндотелия при комплексном лечении лиц с различными ССЗ могут оказывать препараты, тормозящие р-окисление жирных кислот [81, 82]; донатор оксида азота 1_-аргинин [83]; антиоксидантные витамины С и Е [84]; фолиевая кислота [85]; ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотен-зина II [61]; р-адреноблокаторы [86. 87]; блокаторы рецепторов к эндотелину [88]; эмоксипин, элтацин, лево-карнитин, мелатонин, препараты селена [72]. ©
Поступила/Received 15.01.2019
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
Furchgott R.F. and Zawadzki J.V. The obligatory role of the endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature. 1980;288:373-376. Zeiher A.M., Drexler H., Wollschlaeger H., et al. Coronary vasomotion in response to sympathetic stimulation in humans: importance of the functional integrity of the endothelium. Journal of the American College of Cardiology. 1989;14:1181-90.
Flammer AJ., Luscher T.F. Human endothelial dysfunction: EDRFs. Pflugers Arch. 2010;459:1005-13.
Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S. Human endothelial dysfunction: EDCFs. Pflugers Arch. 2010;459: 1015-23.
5. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial dysfunction: a marker of atherosclerotic risk. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2003;23:168-75.
6. Vanhoutte P.M., Shimokawa H., Feletou M., Tang E.H. Endothelial dysfunction and vascular disease - a 30th anniversary update. Acta Physiol (Oxf). 2017;219:22-96.
7. Shimokawa H. Williams Harvey lecture: importance of coronary vasomotion abnormalities-from bench to bedside. Eur Heart J. 2014;35:3180-3193.
8. Бабак О.Я., Шапошникова Ю.Н., Немцова В.Д. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца - эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса.
Украинский терапевт. журн. 2004;1:14-21. [Babak O.Y., Shaposhnikova Y.N., Nemtsova V.D. Arterial hypertension and coronary heart disease - endothelial dysfunction: the current state of the issue. Ukrainian therapeutical journal [Ukrainskij terapevt. zhurn.]. 2004;1:14-21]. (In Russ.)
9. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия. Кардиология. 2005;12:62-67. [Markov H.M. Molecular mechanisms of vascular endothelial dysfunction. Cardiology [Kardiologija]. 2005;12:62-67]. (In Russ.)
10. Rizvi A.A. Cytokine biomarkers, endothelial inflammation, and atherosclerosis in the metabolic syndrome: emerging concepts. Am. J. Med. Sci. 2009;338(4):310-318.
11. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: the first step toward coronary arteriosclerosis. Circ. J. 2009;73(4):595-601.
12. Versari D., Daghini E., Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S. Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease. Diabetes Care. 2009;32(Suppl 2):S314-S321.
13. Versari D., Daghini E., Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S. Endothelium-dependent contractions and endothelial dysfunction in human hypertension. Br. J. Pharmacol. 2009;157(4):527-536.
14. Каштанова Е.В. Патогенетически значимые биомаркеры коронарного атеросклероза и его осложнений. Дисс докт биол наук. Новосибирск. 2016, 197 с. [Kashtanova E.V. Pathogenetically significant biomarkers of coronary atherosclerosis and its complications. Diss. Of Dr. of Sci. (Bio). Novosibirsk. 2016, 197 p.] (In Russ.)
15. Шабров А.В., Апресян А.Г., Добкес А.Л., Ермолов С.Ю., Ермолова Т.В., Манасян С.Г., Сердюков С.В. Современные методы оценки эндотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016;12(6):733-742. [Shabrov A.V., Apresyan A.G., Dobkes A.L., Ermolov S.Y., Ermolova T.V., Manasyan S.G., Serdyukov S.V. Modern methods of evaluation of endothelial dysfunction and possibilities of their application in practical medicine. Rational pharmacotherapy in cardiology [Racional'naja farmakoterapija к kardiologii]. 2016;12(6):733-742.] (In Russ.)
16. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. Clin. Cardiol. 1997;20:3-10.
17. Verma S., Anderson TJ. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist. Circulation. 2002;105:546-9.
18. Марчук В.Л., Соботюк Н.В., Бочанцев С.В. Ревматические заболевания и эндотелиальная функция. Вопросы современной педиатрии. 2018;17(2):126-132. [Marchuk V.L., Sobotyuk N.V., Bochantsev S.V. Rheumatic diseases and endothelial function. Issues of modern pediatrics [Voprosy sovremennoj pediatrii]. 2018;17(2):126-132.] (In Russ.)
19. Feletou M., Kohler R., Vanhoutte P.M. Nitric oxide: orchestrator of endothelium-dependent responses. Ann Med. 2012;44(7):694-716.
20. Loscalzo J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation, and arterial thrombosis. Circ Res. 2001;88(8):756-762.
21. Hossain M., Oadri S.M., Liu L. Inhibition of nitric oxide synthesis enhances leuko-cyte rolling and adhesion in human microvasculature. J Inflamm (Lond). 2012;9(1):28.
22. Aicher A., Heeschen C., Mildner-Rihm C., et al. Essential role of endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and progenitor cells. Nat Med. 2003;9(11):1370-1376.
23. Walsh T., Donnelly T., Lyons D. Impaired endothelial nitric oxide bioavailability: a common link between aging, hypertension, and atherogenesis? J Am Geriatr Soc. 2009;57(1):140-145.
24. Stevens RJ., Douglas K.M., Saratzis A.N., Kitas G.D. Inflammation and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Expert Rev Mol Med. 2005;7(7):1-24.
25. Montecucco F., Mach F. Common inflammatory mediators orchestrate pathophysiological processes in rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009;48(1):11-22.
26. Panza J.A., Casino P.R., Kilcoyne C.M. et al. Role of endothelium - derived nitric oxide in the abnormal endothelium - dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension. Circulation. 1993;87:1468-1474.
27. Rajendran P., Rengarajan T., Thangavel J., et al. The vascular endothelium and human diseases. Int J Biol Sci. 2013;9(10):1057-1069.
28. Treasure C.B., Klein J.L., Weintraub W.S., et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 1995;332(8):481-487.
29. Mancini G.B., Henry G.C., Macaya C., et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease: the TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) study. Circulation. 1996;94(3):258-265.
30. Ting H.H., Timimi F.K., Haley E.A., et al. Vitamin C improves endothelium-dependent vasodila-tion in forearm resistance vessels of humans with hypercholesterolemia. Circulation. 1997;95(12):2617-2622.
31. Hambrecht R., Wolf A., Gielen S., et al. Effects of exercise on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease. N Engl J Med. 2000;342(7):454-460.
32. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial function. A critical determinant in atherosclerosis? Circulation. 2004;109:II27-II33.
33. Соболева ПН., Рогоза А.Н., Шумилина М.В., Бузиашвили Ю.И., Карпов Ю.А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты ß-блокаторов нового поколения. РМЖ. 2001;9(18):754-758. [Soboleva G.N., Rogoza A.N., Shumilina M.V., Buziashvili Y.I., Karpov Y.A. Endothelial dysfunction in arterial hypertension: vasoprotective effects of new generation ß-blockers. RMJ [RMZh]. 2001;9(18):754-758.] (In Russ.)
34. Билецкий С.В. Эндотелиальная дисфункция и патология сердечно-сосудистой системы Внутренняя медицина. 2008;2(8):36-41. [Biletsky S.V. Endothelial dysfunction and cardiovascular pathology. Internal medicine [Vnutren-njaja medicina]. 2008;2(8):36-41.] (In Russ.)
35. Новикова Н. А. Дисфункция эндотелия -новая мишень медикаментозного воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях. Врач. 2005;8:51-53. [Novikova N.A. Endothelial dysfunction - a new target of medical influence in cardiovascular diseases. Doctor [Vrach]. 2005;8:51-53].
36. Katz S.D., Hryniewiez K., Hriljac I. et al. Vascular endothelial dysfunction and mortality risk in patients with chronic heart failure. Circulation. 2005;111:310-314.
37. Shimokawa H. Primary endothelial dysfunction: Atherosclerosis. J. Mol. Cell. Cardiol. 1999;31:23-37.
38. Визир В.А., Березин А.Е. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании и прогрессиро-вании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения. Укр. мед. часопис. 2000;4:23-33. [Vizir V.A., Berezin A.E. Role of endothelial dysfunction in the formation and progression of arterial hypertension. Prognostic significance and treatment perspectives. Ukr. med. journal [Ukr. med. chasopis]. 2000;4:23-33.] (In Russ.)
39. Намаканов Б.А., Расулов М.М. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертензии -фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005;6:98-101. [Namakanov B.A., Rasulov M.M. Endothelial dysfunction in arterial hypertension is a risk factor for cardiovascular complications. Cardiovascular therapy and prophylaxis [Kardiovaskuljarnaja terapija i profilaktika]. 2005;6:98-101.] (In Russ.)
40. Поливода С.Н., Колесник Ю.М., Черепок А.А. Поражение органов-мишеней при гипертонической болезни: Практическое руководство. К.: Четверта хвиля, 2005. 800 с. [Polyvoda S.N., Kolesnik Yu.M., Cherepok A.A. Target-organ damage in hypertension: Practical guide. C.: Fourth wave, 2005. 800 p.] (In Russ.)
41. Лапшина Л.А., Молодан В.И., Шевченко О.С., Немцова В.Д. Эндотелиальная дисфункция при начальных стадиях артериальной гипертензии и способы ее немедикаментозной коррекции. Укр. терапевт. журн. 2001;3(4):39-42. [Lapshina L.A., Molodan V.I., Shevchenko O.S., Nemtsova V.D. Endothelial dysfunction at the initial stages of arterial hypertension and methods of its non-medicamentous correction. Ukr. therapeutic journal [Ukr. terapevt. zhurn]. 2001;3(4):39-42.] (In Russ.)
42. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Влияние амлодипина на функцию эндотелия у больных с гипертонической болезнью: клинические эффекты и патофизиологические механизмы. Укр. кард'юл.журн. 2007;4:46-49. [Polyvoda S.N., Cherepok A.A., Sychev RA. Influence of amlodi-pine on endothelial function in patients with hypertension: clinical effects and pathophysiological mechanisms. Ukr. cardiol. journ. [Ukr. kardiol. zhurn]. 2007;4:46-49.] (In Russ.)
43. Лутай М.1., Слободський В.А., Гавриленко Т.1. та ш. Концентра^я ендотелшу-1 в плазмi кров! корелюе з виражешстю кшшчних проявiв стабтьно! стенокардп напруження. Укр. мед. часопис. 2004;4(42):105-108. [Lutai M.I., Slobodsky V.A., Gavrilenko T.I. etc. Concentration of endothelin-1 in blood plasma correlates with the severity of clinical manifestations of stable angina pectoris. Ukr. med. journal [Ukr. med. chasopis]. 2004; 4 (42): 105-108.] (In Russ.)
44. Tomoda H. Plasma endothelin-1 in acute myocardial infarction with heart failure. Am. Heart. J. 1993;125:667-672.
45. Khare A., Shetty S., Ghosh K. Evaluation of markers of endothelial damage in case of young myocardial infarction. Atherosclerosis. 2005;18:375-380.
46. Levin E.R. Endothelins. New Engl. J. Med. 1995;10(6):356-363.
47. Hang G., Koenig W., Hoeher M. et al. Direct enzyme immunometric measurement of plasma big endothelin-1 concentrations and correlations with indicators of left ventricular function. Clin. Chem. 1998;44:239-243.
48. Алмазов В.А., Беркович О.А., Сытникова М.Ю. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте. Кардиология. 2001;41(5):26-29. [Almazov V.A., Berkovich O.A., Sytnikova M.Yu. et aL Endothelial dysfunction in patients with the debut of coronary heart disease at different ages. Cardiology [Kardiologija], 2001;41(5):26-29.] (In Russ.)
49. Nystrom T., Nygren A., Sjoholm A. Persistent endothelial dysfunction is related to elevated C-reactive protein levels in type II diabetic patients after acute myocardial infarction. Clin. Science. 2005;12:121-128.
50. Гейченко В.П., Курята А.В., Мужчиль О.В. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией и ее коррекция препаратом метаболического ряда милдронатом. Рос. кардиол. журн. 2005;4:68-71. [Geychenko V.P., Kuryata A.V., Muzhchil O.V. Endothelial dysfunction in heart failure with preserved systolic function and its correction with the preparation of metabolic series of mildronate. Ros. cardiol.journ. [Ros. kardiol. zhurn.]. 2005;4:68-71.] (In Russ.)
51. Россошанская С.И. Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической сердечной недостаточностью и ее изменения на фоне терапии различными p-адреноблокаторами. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2004;3(4):11-16. [Rossoshanskaya S.I. Endothelial dysfunction in patients with chronic heart failure and its changes on the background of therapy with different p-adrenoblockers. Regional circulation and microcirculation [Regionarnoe krovoobrashhenie i mikrocirkuljacija]. 2004;3(4):11-16.] (In Russ.)
52. Карсанов Н.В. Эндотелиальная дисфункция, редокс-потенциал системы энергетического обеспечения и синтез альдостерона при хронической сердечной недостаточности с мерцательной аритмией и без нее. Рос. кардиол. журн. 2003;4(42):28-31. [Karsanov N.V. Endothelial dysfunction, redox potential of energy supply system and aldosterone synthesis in chronic heart failure with and without atrial fibrillation. Rus. cardiol. journ. [Ros. kardiol. zhurn.].2003;4(42):28-31.] (In Russ.)
53. Прибылов С.А. Легочная гипертензия, эндоте-лиальная дисфункция и их коррекция лизино-прилом у больных с сердечной недостаточностью при сочетании ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких. Кардиология. 2006;46(9):36-40. [Pribylov S.A. Pulmonary hypertension, endothelial dysfunction and their correction with lysinopril in patients with heart failure combined with coronary heart disease and chronic obstructive pulmonary disease. Cardiology [Kardiologija]. 2006;46(9):36-40.] (In Russ.)
54. Панасенко В.Г., Мироненко С.П., Караськов А.М., Пустоветова М.Г. Маркеры эндотелиаль-ной дисфункции в динамике ишемической болезни сердца у лиц молодого возраста. Электронное периодическое издание. Медицина и образование в Сибири. 2011;6. http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full. php?id=543. [Panasenko V.G., Mironenko S.P., Karaskov A.M., Pustovetova M.G. Markers of endothelial dysfunction in dynamics of ischemic heart disease in young people. Electronic periodical. Medicine and education in Siberia [Medicina i obrazovanie v Sibiri]. 2011;6. http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full. php?id=543.] (In Russ.)
55. Машин В.В., Фонякин А.В., Машин В.Вл., Васицкий Н.Р., Асадуллаева М.М., Атаян А.С. Церебральная гемодинамика и состояние эндо-телиальной функции у больных с артериальной гипертонией и кардиальной патологией. Артериальная гипертензия. 2009;15(4):419-423. [Mashin V.V., Fonyakin A.V., Mashin V.V., Vasitsky N.R., Asadullayeva M.M., Atayan A.S. Cerebral hemodynamics and endothelial function in patients with arterial hypertension and cardiac pathology. Arterial hypertension [Arterial'naja gipertenzija]. 2009;15(4):419-423.] (In Russ.)
56. Домашенко М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта. Автореферат дис. ... канд. мед. наук. 2006; 32 с. [Domashenko M.A. Endothelial dysfunction in acute ischemic stroke period. extended abstract of Cand. Sci. Dissertation. 2006; 32 p.] (In Russ.)
57. Vita J., Keaney J. Endothelial dysfunction: a barometer for cardiovascular risk. Circulation. 2002;106:640-643.
58. Дубенко О.Е., Жмуро А.И., Лозик Т.И. Уровень эндотелина у больных кардиоэмболическим инсультом с хронической недостаточностью кровообращения. Республканська науково-практич-на конферен^я «Нове в патогенезу дiагностицi та лкуваны хронiчноï недостатност кровооб^». Хар^в. Укранський терапевтичний журнал. 1999;1(1):52-53. [Dubenko O.E., Zhmuro A.I., Lozyk T.I. Endothelin level in patients with cardioembolic stroke with chronic circulatory insufficiency. Republican Scientific and Practical Conference «New in the pathogenesis, diagnosis and treatment of chronic blood circulation insufficiency». Kharkiv. Ukrainian Therapeutic Journal. [Ukraïns'kij terapevtichnij zhurnal]. 1999; 1 (1): 52-53.] (In Russ.)
59. Schmieder R.E. Endothelial dysfunction: how can one intervene at the beginning of the cardiovascular continuum? J. Hypertens. 2006;24(2):31-5.
60. Giannattasio C., Achilli F., Grappiolo A. et al. Radial artery flow-mediated dilatation in heart failure patients: effects of pharmacological and
nonpharmacological treatment. Hypertension. 2001;38:1451-5.
61. Галенко А.С. Оценка эндотелиальной дисфункции 73. у больных ишемической болезнью сердца и возможности ее фармакологической коррекции:
Дис ... канд. мед. наук. СПб; 2005. [Galenko A.S. Evaluation of endothelial dysfunction in patients 74. with coronary heart disease and possibility of its pharmacological correction: Dis. ... Cand. medical sciences. St. Petersburg; 2005.] (In Russ.)
62. Kawano H., Ogawa H. Endothelial function and coronary spastic angina. Intern. Med. 75. 2005;44(2):91-9.
63. Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородная А.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с 76. церебральным ишемическим инсультом: пол, возраст, тяжесть заболевания, новые возможности медикаментозной коррекции. Международный неврологический журнал. 77. 2007;2(12):15-20. [Voloshin P.V., Malakhov V.A., Zavgorodnaya A.N. Endothelial dysfunction in patients with cerebral ischemic stroke: sex, 78. age, severity of the disease, new possibilities of medical correction. International neurological journal [Mezhdunarodnyj nevrologicheskij zhur- 79. nal]. 2007;2(12):15-20.] (In Russ.)
64. Маркова М.А., Чучалин А.Г, Авдеев С.Н. Артериальная ригидность и эндотелиальная дисфункция у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: что первично? Пульмонология. 2011; 6: 73-79. [Markova M.A., Chuchalin A.G.,
Avdeev S.N. Arterial rigidity and endothelial dys- 80. function in patients with chronic obstructive pulmonary disease: what is first? Pulmonology [Pul'monologija]. 2011; 6: 73-79] (In Russ.) Мазуров В.И., Якушева В.А. Эндотелиальная дисфункция при метаболическом синдроме. Эфферентная терапия. 2006;12(3):19-24. 81.
[Mazurov VI., Yakusheva VA Endothelial dysfunction in metabolic syndrome. Efferent therapy [Jefferentnaja terapija]. 2006;12(3):19-24.] (In Russ.) Patti G., Melfi R., Di Sciascio G. The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis and in clinical practice of atherosclerosis. Current evidences. Recenti Prog. Med. 2005;96(10):499-507.
67. ТМпса E., Rodrigues E., Cobas R.A., Gomes М.В. Endothelial function in patients with type 1 diabetes evaluated by skin capillary recruitment. Microvascular Research. 2007;73(Issue 2):107-12.
68. Migliacci R., Falcinelli F., Imperiali P. Endothelial dysfunction in patients with kidney failure and vascular risk factors: acute effects of hemodialysis. Ital. Heart. J. 2004;5(5):371-7.
69. Булатова И.А., Щекотова А.П., Третьякова Ю.И. Дисфункция эндотелия при хронических диф- 84 фузных заболеваниях печени. Казанский медицинский журнал. 2009;90(1):46-8. [Bulatova I.A., Shchekotova A.P., Tretyakova Y.I. Endothelial dysfunction in chronic diffuse liver diseases. Kazan Medical Journal [Kazanskij medicinskij zhurnal]. 85 2009;90(1):46-8.] (In Russ.)
70. Хусаинова Д.К. Эндотелиальная дисфункция у больных, ревматоидным артритом. Казанский медицинский журнал. 2005;86(1):42-6. 86 [Khusainova D.K. Endothelial dysfunction in patients with rheumatoid arthritis. Kazan
Medical Journal [Kazanskij medicinskij zhurnal]. 2005;86(1):42-6.] (In Russ.)
71. Цвингер С.М., Говорин А.В., Алексеенко Е.О. Маркеры эндотелиальной дисфункции при остеоартрозе. Дальневосточный медицинский журнал. 2009;3:9-11. [Zwinger S.M., Govorin A.V., Alekseyenko E.O. Endothelial dysfunction markers in osteoarthritis. Far Eastern medical 87. journal [Dal'nevostochnyj medicinskij zhurnal]. 2009;3:9-11.] (In Russ.)
72. Карпов Ю.А., Соболева ГН. Коррекция нарушенной функции сосудистого эндотелия у женщин в 88. период менопаузы: какой препарат лучше? РМЖ. 2001;9(9):27-31. [Karpov Y.A., Soboleva G.N. Correction of impaired vascular endothelium func-
65.
66.
82
83
tion in women during menopause: which drug is better? RMJ [RMZh]. 2001;9(9):27-31.] (In Russ.) Neunteufl Т., Heher S., Kostner K. et al. Contribution of nicotine to acute endothelial dysfunction in long-term smokers. J. Am. Coll. Cardiol. 2002;39(2):251-6. Вишневская В.Ю. Эндотелиальная дисфункция и возраст. Врачебная практика. 2003;4:5-10. [Vishnevskaya V.Yu. Endothelial dysfunction and age. Medical practice [Vrachebnaja praktika]. 2003;4:5-10.] (In Russ.)
Feletou M., Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006;21:377-85. Landmesser U., Harrison D.G., Drexler H. Oxidant stress - a major cause of reduced endothelial nitric oxide availability in cardiovascular disease. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2006;62(Suppl. 13):13-9. Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis. Cardiovasc.J.Afr. 2012;23(4):222-231. Chhabra N. Endothelial dysfunction - a predictor of atherosclerosis. Internet J. Med. Update. 2009;4(1):33-41.
Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lover-than-average cholesterol concentrations, in anglo-scandinavial cardiac outcomes trial. Lipid lowering arm (ASCOT-LLA): a multicentre rand-omizerd trial. Lancet. 2003;361:1149-58. Colhoun H.M., Betteridge DJ., Durrington P.N. et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomizerd placebo-controlled trial. Lancet. 2004;364:685-96. Заславская Р.М., Лилица Г.В., Щербань Э.Ф. и др. Эффективность метаболической терапии пожилых больных ишемической болезнью сердца. М.: Медпрактика-М, 2010. [Zaslavskaya R.M., Lilitsa G.V., Shcherban E.F., etc. Effectiveness of metabolic therapy for elderly patients with coronary heart disease. Moscow: Medpraktika-M, 2010.] (In Russ.) Koryagina N.A. Effects of mildronate in the complex antiarrhythmic therapy for atrial fibrillation and ventricular arrhythmia in patients with ischemic heart disease. Ph.D. Thesis in Medical Sciences. Perm'; 2007 (In Russ.). Pretnar-Oblak J., Zaletel M., Zvan B. et al. Cerebrovascular reactivity to L-arginine in patients with lacunar infraction. Cerebrovasc. Dis. 2006;21(3):180-6.
Rodriguez J.A., Grau A., Eguinoa E. et al. Dietary supplementation with vitamins С and E prevents downregulation of endothelial NOS expression in hypercholesterolemia in vivo and in vitro. Atherosclerosis. 2002;165(1):33-40. Clarke R., Armitage J. Vitamin supplements and cardiovascular risk: review of randomized trials of homocysteine-lowering vitamin supplementation. Sem. Thromb. Haemost. 2000;26(3):341-8. Усманов Р.И., Нуритдинова Н.Б., Зуева Е.Б. Дисфункция эндотелия и ремоделирование левого желудочка при сердечной недостаточности и их коррекция небивололом. Российский кардиологический журнал. 2002;2:38-41. [Usma-nov R.I., Nuritdinova N.B., Zueva E.B. Endothelial dysfunction and remodeling of the left ventricle in heart failure and their correction by nebivobl. Russian Cardiology Journal [Rossijskij kardiologich-eskijzhurnal]. 2002;2:38-41.] (In Russ.) Matsuda Y., Akita H., Terashima M. et al. Carvedilol improves endothelium-dependent dilatation in patientswith coronary artery disease. Am. Heart J. 2000;140(5):753-9. Bohm F., Beltran E. Endothelin receptor blockade improves endothelial function in atherosclerotic patients on angiotensin converting enzyme inhibition. J. Intern. Med. 2005;257(3):263-71.
